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2019诺贝尔生理学或医学奖:细胞如何感知和适应不断变化的氧
发表者:北京lol外围-lol外围投注-app下载生物      发表时间:2019-10-14

北京时间10月7日下午5点30分,2019年诺贝尔生理学或医学奖公布,此奖项由三位科学家获得。三位获奖者分别是:哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林(William G. Kaelin, Jr.),牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·J·拉特克利夫(Peter J. Ratcliffe)以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·L·塞门扎(Gregg L. Semenza)。大家对三位诺奖获得者以及诺奖的历史耳熟能祥,现在,小编通过此篇文章给大家介绍一下三位诺奖获得者的相关研究及发现。

Ill. Niklas Elmehed. © Nobel Media.

获奖原因

动物需要氧气才能将食物转化成有用的能量,自从现代生物学出现以来,人们就知道了维持生命需要氧气; 但是,细胞如何适应氧气供应变化的分子机制还不清楚。威廉·凯林、彼得·拉特克里夫爵士和格雷格·塞门扎发现了“细胞如何感知和适应不断变化的氧气供应”,并确认了“能够调节基因活性以适应不同氧气水平的分子机制”。今年的三名获奖科学家开创性的研究成果“揭示了生命中一个最基本的适应性过程的机制”,为我们理解氧气水平如何影响细胞新陈代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也为有望对抗贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。


氧气:动物生命所必需

© The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

氧是动物生命所必需的:在氧化反应中,氧化反应推动食物中的营养物质转化为能量。1931年诺贝尔生理学或医学奖的获得者奥托·沃伯格(Otto Warburg)发现有关细胞呼吸酶的基础。

生物为确保组织和细胞能够获得充足的氧气供应。生物在进化过程中逐渐演化出了一种机制:两侧颈部大血管附近的颈动脉体中含有一些特殊细胞,能够感知血液中的氧气水平。1938年诺贝尔生理学奖或医学奖得主科奈尔·海门斯发现了颈动脉体感知到的血氧水平如何与大脑直接交流、进而控制呼吸速率。

除了颈动脉体快速适应低氧水平(缺氧)外,还有其他基本的生理适应。缺氧的一个关键生理反应是促红细胞生成素(EPO)水平的升高,促红细胞生成素会增加红细胞的生成。激素控制红细胞的重要性在20世纪初就已为人所知,但该过程究竟如何受氧气水平所控制却一直未解。

缺氧诱导因子“HIF”的发现

Gregg L. Semenza研究了EPO基因,以及不同的氧气水平对该基因的调节过程。通过基因修饰的小鼠,发现位于EPO基因旁的特定DNA片段介导了对缺氧的反应。Peter J. Ratcliffe也研究了EPO基因的氧气依赖调节。两个研究小组都发现,几乎所有组织中都存在氧感应机制,而不仅仅是在通常产生EPO的肾脏细胞中。研究发现,该机制在许多细胞类型中广泛存在、且均能发挥作用。Gregg L. Semenza希望找出介导这种反应的细胞成分。在人工培养的肝细胞中,发现了一种调节这些依赖氧反应的转录因子,它以一种依赖氧的方式与DNA片段结合。他将该复合体称作“缺氧诱导因子”(HIF)。1995年,Semenza表明HIF转录因子是由两个部分组成的:HIF-1α和ARNT。

氧气感知和适应机制

当动物细胞周围的氧气水平发生变化时,它们的基因表达就会发生根本的变化。这些基因表达的改变改变了细胞的新陈代谢、组织的重新建模,甚至改变了机体的反应,如心率和换气次数的增加。

一些研究表明,HIF-1α通常会迅速降解,但缺氧会对其起到保护作用。当氧气含量很高时,细胞中HIF-1α含量很低。当氧含量低时,HIF-1α的含量增加,使其可以结合基因位点,从而调节促红细胞生成素(EPO)基因以及其他基因与HIF结合DNA片段。

在Semenza和Ratcliffe探索EPO基因调控的同时,癌症研究员William Kaelin,Jr.正在研究一种遗传综合征,即von Hippel-Lindau病(VHL病)。这种遗传疾病会导致遗传性VHL突变的家庭罹患某些癌症的风险急剧增加。Kaelin表明,VHL基因编码一种可预防癌症发作的蛋白质,缺乏功能性VHL基因的癌细胞会异常高水平表达低氧调节基因。但是当VHL基因重新引入癌细胞后,恢复了正常水平。这是一个重要的线索,表明VHL以某种方式参与了对缺氧反应的控制。Ratcliffe和他的研究小组做出了一个关键发现:证明VHL可以与HIF-1α物理相互作用,并且是正常氧水平下降解所必需的。

氧气感知和适应机制描述

图片来源:https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/

在氧含量充足的情况下,蛋白酶体细胞器会降低HIF-1α的含量。HIF-α亚基在脯氨酸残基上被依赖于氧的脯氨酰-4-羟化酶 (PHD) 羟基化共价修饰(3)。脯氨酸羟化可让它结合VHL蛋白(4),在这种条件下,泛素(ubiquitin)被添加到HIF-1α蛋白质中,这是一种可靶向 HIF-α进行蛋白酶体降解的E3泛素-连接酶,将蛋白酶体降解(2)。在缺氧的情况下,FIH 活性受底物限制,导致 HIF-α 快速聚集、核转位以及与HIF-1β发生二聚化(1)。在HIF-1结合靶基因启动子内的 DNA 共有序列(定义为缺氧应答元件 [HRE])时,会发生反式激活。HIF-1会促进参与细胞自主和非自主适应缺氧的数百种基因的表达。HIF-1会对癌细胞和基质细胞产生多效性作用。例如,依赖于HIF-α的VEGF-A和PDGF-B 表达会促进周皮细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞的增殖和迁移,从而诱导血管生成。在癌症相关的成纤维细胞(CAF) 中,HIF-α介导细胞外基质 (ECM) 重构和代谢重新编程,从而支持细胞存活。通过这三位获奖者的共同工作,证明了基因表达对氧变化的反应与动物细胞内的氧水平直接相关,允许通过HIF转录因子的作用使细胞对氧化反应迅速应答。

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参考文献

1.Mircea, I., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asara, J.M., Lane, W.S. & Kaelin Jr., W.G. (2001) HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: Implications for O2 sensing. Science, 292, 464-468

2.Jaakkola, P., Mole, D.R., Tian, Y.-M., Wilson, M.I., Gielbert, J., Gaskell, S.J., von Kriegsheim, A., Heberstreit, H.F., Mukherji, M., Schofield, C.J., Maxwell, P.H., Pugh, C.W. & Ratcliffe, P.J. (2001). Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science, 292, 468-472

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